Upute za upotrebu Everolimusa, kontraindikacije i kontraindikacije, nuspojave taj savjet o ovom lijeku. Mišljenja doktora i mogućnost diskusije o njima na forumu.
Međunarodni nevlasnički nazivi (INN) - aktivni jezik ili lepršavi govori medicinski proizvodiUpute za instalaciju
Latinski naziv govora
Farmakologija
Imunosupresiv, inhibitor proliferativnog signala. Imunosupresivno je zbog inhibicije proliferacije T-klitina aktivirane antigenom i, očigledno, klonske ekspanzije, koju specifični interleukini nazivaju T-klitin, na primjer, interleukin-2 i interleukin-15. Everolimus inhibira interni ćelijski signalni put, što normalno dovodi do ćelijske proliferacije, koja je pokrenuta vezivanjem ovih faktora za rast T-ćelina iz respiratornih receptora. Blokada ovog signala everolimusa dovodi do udubljenja subklitina u fazi G 1 klitinskog ciklusa.
Na molekularnom nivou, everolimus cijepa kompleks sa citoplazmatskim proteinom FKBP-12. Prisustvo everolimusa povezano je sa fosforilacijom p70 S6 kinaze, koja je stimulirana faktorom rasta. Oscilatori fosforilacije p70 S6 kinaze su pod kontrolom FRAP-a (tzv. m-TOR), a ovi podaci nam omogućavaju da priznamo da se kompleks everolimus-PKBP-12 vezuje za FRAP. FRAP - ključni regulatorni protein, koji je odgovoran za ćelijski metabolizam, rast i proliferaciju; poremećena funkcija FRAP-a, na ovaj način, objašnjava zrno kliničnog ciklusa, koje se naziva everolimus. Everolimus stoga može kontrolirati mehanizam djelovanja ciklosporina. U pretkliničkim modelima alotransplantacije, dokazana je veća efikasnost kombinacije everolimusa sa ciklosporinom, niže izolovanog vikarnog dermalnog vola.
Krema na T-ćelije, everolimus je stimulisan faktorima povećanja proliferacije i hematopoetskih i nehematopoetskih ćelija (na primer, ćelije sa glatkim jezikom). Stimulira ga faktor sve veće proliferacije glatkih jezičnih stanica krvnih žila, što je potaknuto endotelnim stanicama niskog kvaliteta i dovodi do razrješenja neointime, koja ima ključnu ulogu u patogenezi kronične upale.
Eksperimentalne studije su pokazale inhibiciju neointimije u očima sa aortalnim alograftom.
Ako primam interno, Cmax se postiže za 1-2 godine. Kod pacijenata nakon transplantacije, koncentracije everolimusa u krvi su proporcionalne dozi u rasponu doza od 0,25 mg do 15 mg.
Intervali između koncentracija everolimusa u krvi i plazmi kreću se od 17% do 73% i kreću se od 5 do 5000 ng/mL. Kod zdravih dobrovoljaca i pacijenata sa umjereno oštećenom funkcijom jetre, vezanje za proteine plazme iznosi približno 74%. V d u završnoj fazi kod pacijenata nakon transplantacije nirka, koji su na sublimacionoj terapiji, dostići 342±107 l.
Everolimus je supstrat CYP3A4 i P-glikoprotein. Glavni putevi do metabolizma, otkriveni kod ljudi, bili su monohidroksilacija i O-dealkilacija. Dva glavna metabolita se metaboliziraju hidrolizom cikličkog laktona. Jedan od njih ne pokazuje nikakvu imunosupresivnu aktivnost. U sistemskoj cirkulaciji everolimus je važniji.
Nakon primjene pojedinačne doze označenog radioaktivnog everolimusa pacijentima nakon transplantacije, ako je ciklosporin uklonjen, veći dio (80%) radioaktivnosti je nastao u stolici, mala količina (5%) je vidljiva iz ukrštanja odjeljak. Nepromjenjivi govor nije označavao ni u dijelu, ni u kali.
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (klasa B na Child-Pugh skali), AUC everolimusa se povećao. Pokazatelj AUC u pozitivnoj je korelaciji sa koncentracijom sivovunenog bilirubina i povećanim protrombinskim satom, a negativno je korelirao sa koncentracijom albumina sive vune. Ako je koncentracija bilirubina > 34 µmol/l, protrombin sat >1,3 INR (produženje > 4 s) i/ili koncentracija albumina je postala< 35 г/л, то наблюдалась тенденция к увеличению показателя AUC у пациентов с умеренно выраженной печеночной недостаточностью. При тяжелой печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью) изменения AUC не изучены, но, вероятно, они такие же или более выраженные, чем при умеренной печеночной недостаточности.
Klirens everolimusa varirao je u linearnoj ugari po pacijentu (tip 1 do 16 godina), površini tijela (0,49-1,92 m2) i tjelesnoj težini (11-77 kg). U jednako važnoj fazi, klirens je postao 10,2±3,0 l/god/m 2 T 1/2 - 30±11 godina.
Veza između bazalne koncentracije everolimusa i učestalosti potvrđene biopsije akutne trombocitopenije otkrivena je kod primatelja krvi i srca 6 mjeseci nakon transplantacije.
| Nirka transplantacija | |||||
| Z 0 (ng/ml) | ≤3.4 | 3.5-4.5 | 4.6-5.7 | 5.8-7.7 | 7.8-15 |
| Dan trgovine | 68% | 81% | 86% | 81% | 91% |
| trombocitopenija (<100х10 9 /л) | 10% | 9% | 7% | 14% | 17% |
| Transplantacija srca | |||||
| Z 0 (ng/ml) | ≤3,5 | 3.6-5.3 | 5.4-7.3 | 7.4-10.2 | 10.3-21.8 |
| Dan trgovine | 65% | 69% | 80% | 85% | 85% |
| trombocitopenija (<75х10 9 /л) | 5% | 5% | 6% | 8% | 9% |
Kontraindikacija Everolimus
Povećana osjetljivost na everolimus, sirolimus.
Zamrznuto do zastosuvannya
U okviru sata likuvannya preporučuje se redovno praćenje funkcije niroka. U slučaju napredovanja umjesto silvatičkog kreatinina, treba razmotriti nutritivnu korekciju režima imunosupresivne terapije, promjenu doze ciklosporina. Slid pažljivo zastosovuvat jedan sat ínshí likarski zabobi, yakí može poremetiti funkciju niroka.
Ne preporučuje se davanje terapije preko noći jakim inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, ritonavir) i induktorima (npr. rifampicin, rifabutin), na primjer, tiho povlačenje, ako dođe u kontakt s očima. Preporučuje se kontrola koncentracije everolimusa u punoj krvi tokom jednosatnog uzimanja induktorima ili inhibitorima CYP3A4 i jedan nakon drugog.
Everolimus se ne koristi kod pacijenata sa teškim zatajenjem jetre. Preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije everolimusa u plazmi kod pacijenata sa oštećenjem jetre.
Kod pacijenata koji su na terapiji imunosupresivima, uključujući everolimus, postoji rizik od razvoja limfoma i drugih malignih bolesti, posebno išijasa. Slid redovno radi kontrole logora pacijenata za ispoljavanje velikih neoplazmi, preporučuje minimiziranje infuzije ultraljubičastog svjetla, pospanog svjetla i vikorista u prisustvu virulencije.
Za zaštitu pacijenata od hiperlipidemije. U periodu podmazivanja treba kontrolisati holesterol i trigliceride u krvi.
Supra-mundana imunosupresija pomaže u razvoju infekcija (uključujući oportunističke). Informacije o razvoju fatalnih infekcija i sepse.
Pacijenti koji uzimaju inhibitore HMG-CoA reduktaze trebat će kliničko praćenje radi pravovremenog otkrivanja rabdomiolize.
Tokom perioda lečenja everolimusom, žive vakcine nisu primećene.
Zastosuvannya s vagitetom i laktacijom
Podaci o zastosuvannya s vagity tijekom dana. Nemojte zaustavljati everolimus u slučaju vagnosti za malu količinu depresije, ako je melanholija za majku veća od potencijalnog rizika za fetus.
Nije poznato da se everolimus vidi majčino mleko kod osobe. Za potrebu suplementacije everolimusom tokom dojenja, slijedite dodatak ishrani dojenje.
AT eksperimentalne studije pokazuje prisustvo toksičnih efekata na reprodukciju, uključujući embriotoksičnost i fetotoksičnost. Nije jasno koji je potencijalni rizik za ljude. Pokazalo se da everolimus i/ili yogo metaboliti brzo prelaze u pčelinje mlijeko.
Pobichna diya
Sa strane hematopoetskog i limfnog sistema:češće - leukopenija; često - trombocitopenija, anemija, koagulopatija, trombotička trombocitopenična purpura / hemolitičko-uremijski sindrom; inodi – hemoliza.
3 strana endokrini sistem: Inodia – hipogonadizam kod ljudi (smanjenje nivoa testosterona, povećanje nivoa LH).
Sa strane razmjene govora:češće - hiperholesterolemija, hiperlipidemija; često - hipertrigliceridemija.
3 strana kardiovaskularni sistem: često - povišen AT, limfociti, venska tromboza.
3 strana dihalni sistem: često - upala pluća; inodi - pneumonitis.
3 strana biljni sistemi: često - bol u abdomenu, dijareja, golotinja, povraćanje; inodí - hepatitis, poremećena funkcija jetre, zhovtyanitsa, povećan ALT, ACT, GGT.
Sa strane shkíri i pídshkírnoí̈ kítkovina:često - angioedem, akne, pogoršanje sa strane hirurške rane; inodi - visip.
Na strani cistično-m'yazovoy sistema: inodi – mialgija.
Sa strane sechovivid sistema:često - infekcije sičnih puteva; inodí - nekroza nirk tubula, pijelonefritis.
ostalo:često - nabryak, bíl, virusní, bakterijski da gljivične infekcije, sepsa; inodí - infekcija rane.
Na kontrolama klinički zapisi, kod nekih pacijenata je predviđena barem jedna sudbina, pominje se dijagnoza limfoma ili limfoproliferativne bolesti kod 1,4% pacijenata uz ingestiju everolimusa sa drugim imunosupresivima; zlo novorođenče shkiri (1,3%); druge vrste maligniteta (1,2%).
Interakcija
Za apsorpciju i dalju eliminaciju everolimusa, mogu se dodati lijekovi koji stupaju u interakciju sa CYP3A4 i/ili P-glikoproteinom. Ne preporučuje se istodobna primjena everolimusa s jakim inhibitorima ili induktorima CYP3A4. Inhibitori P-glikoproteina mogu smanjiti učestalost everolimusa u crijevnim stanicama i povećati koncentraciju everolimusa u serumu. In vitro, everolimus je kompetitivni inhibitor CYP3A4 i CYP2D6, koji ima potencijal da poveća koncentraciju lijekova u plazmi zbog uključivanja ovih enzima.
Bioraspoloživost everolimusa značajno je povećana jednosatnom ingestijom ciklosporina (inhibitor CYP3A4/P-glikoproteina).
Kada ste vakcinisani medicinska interakcija kod zdravih dobrovoljaca povukli su prednju terapiju dozama bagataraze rifampicina (induktor CYP3A4), uz blagu akumulaciju everolimusa u jednoj dozi, moguće je trostruko povećanje klirensa everolimusa i promjenu Cmax za 58% i AUC - za 63%
Smanjeni inhibitori CYP3A4 i P-glikoprotein mogu povećati koncentraciju everolimusa u krvi, uklj. antifungalna zaštita: flukonazol; makrolidni antibiotici (eritromicin); blokatori kalcijumskih kanala (verapamil, nikardipin, diltiazem); inhibitori proteaze (nelfinavir, indinavir, amprenavir).
Induktori CYP3A4 mogu povećati metabolizam everolimusa i promijeniti koncentraciju everolimusa u krvi, uklj. opće liječenje, bolesti protiv napadaja (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin); preparati za liječenje VIL (efavirenz, nevirapin).
Grejpfrut i sok od grejpa se dodaju aktivnosti CYP izoenzima i P-glikoproteina, što je jedinstveno za uvođenje ovih sokova u pozadini uzimanja everolimusa.
Oscilki imunosupresivi mogu se dodati efektu vakcinacije, u pozadini vakcinacije everolimusom, vakcinacija može biti manje efikasna.
Način čuvanja i doziranja EVEROLIMUS-a
Uzmi sredinu.
Preporučena doza lijeka za odrasle pacijente sa nirk i transplantacijom srca je 0,75 mg 2 puta po doba. Zastosuvanje treba započeti što je prije moguće nakon transplantacije. Dodatna doza se dijeli na 2 doze i uzima se istovremeno ili bez nje. Uzmite jedan sat sa ciklosporinom u posebnom obliku doze. Možda ćete trebati prilagoditi režim doziranja everolimusa kako biste poboljšali postignute koncentracije u plazmi, podnošljivost, individualne odgovore na liječenje, promjenu istodobne terapije lijekovima i kliničku situaciju. Korekcija režima doziranja može se vršiti u intervalima od 4-5 dana.
Učestalost depresija u razvoju teške kontrakcije, potvrđena biopsijom, bila je veća kod predstavnika crne rase, jednaka ostalima.
Kod pacijenata sa insuficijencijom jetre, bazalnu koncentraciju everolimusa u punoj krvi treba pažljivo pratiti. Kod pacijenata sa blagim i umjerenim zatajenjem jetre (klasa A ili B prema Child-P'yu skali), dozu treba promijeniti za približno 2 puta jednaku prosječnoj dozi kod onih koji imaju depresiju, ako su dvije indikacije koristi snižen: l (> 2 mg/dl), albumin<35 г/л (<3.5 г/дл), протромбиновое время >1.3 MNV (produženje >4 sek). Daljnju titraciju doze treba provoditi pod kontrolom koncentracije everolimusa u krvnoj plazmi.
Certican.
Skladište i obrazac za otpuštanje
Everolimus. Okrugle, ravne igle za disperziju (100 µg, 250 µg); okrugle, ravne tablete (250 mcg, 500 mcg, 750 mcg, 1 mg).
Farmakološka aktivnost
Imunosupresivni lijek. Govor je aktivan na lijek - everolimus - inhibitor proliferativnog signala. Everolimus može imati imunosupresivni učinak zbog inhibicije antigen aktivirane proliferacije T-klitina i, očigledno, klonske ekspanzije, što je uzrokovano specifičnim interleukinom T-klitina, na primjer, interleukinom-2 i interleukinom-15.
Everolimus inhibira interni ćelijski signalni put, što normalno dovodi do ćelijske proliferacije, koja je pokrenuta vezivanjem ovih faktora za rast T-ćelina iz respiratornih receptora. Blokada ovog signala everolimusa dovodi do udubljenja subklitina u G1 fazi ciklusa klitina.
Na molekularnom nivou, everolimus cijepa kompleks sa citoplazmatskim proteinom FKBP-12. Prisustvo everolimusa povezano je sa fosforilacijom p70 S6 kinaze, koja je stimulirana faktorom rasta. Oscilatori fosforilacije p70 S6 kinaze su pod kontrolom FRAP-a (tzv. m-TOR), a ovi podaci nam omogućavaju da priznamo da je kompleks everolimus-PKBP-12 vezan za FRAP. FRAP - ključni regulatorni protein, koji je odgovoran za ćelijski metabolizam, rast i proliferaciju; poremećena funkcija FRAP-a, na ovaj način, objašnjava zrno kliničnog ciklusa, koje se naziva everolimus.
Everolimus može, u takvom rangu, biti glavni mehanizam djelovanja. U pretkliničkim modelima alotransplantacije prikazana je veća efikasnost kombinacije everolimusa sa ciklosporinom i niže izolovane vikarne dermalne boce. Efekat everolimusa nije ograničen infuzijom na T-ćelije. Inhibiciju Vin stimulišu faktori povećane proliferacije i hematopoetskih i nehematopoetskih ćelija (na primer, glatkih ćelija).
Stimulira ga faktor sve veće proliferacije glatkih jezičnih stanica krvnih žila, koji se pokreće u slučaju endotelnih stanica niskog stupnja i dovodi do neointimizacije, koja ima ključnu ulogu u patogenezi kronične upale.
Farmakokinetika
Ako ga uzimam interno, Cmax se postiže za 1-2 godine. Kod pacijenata nakon transplantacije, koncentracije everolimusa u krvi su proporcionalne dozi u rasponu doza od 0,25 mg do 15 mg. Bioraspoloživost tableta za dispergiranje, jednaka tabletama, bila je 0,90 (90% CI 0,76-1,07).
Prilikom uzimanja lijeka sa masnom jetrom, Cmax AUC everolimusa se promijenio za 60% i naizgled za 16%. Da bi se varijabilnost svela na minimum, everolimus treba uzimati preko noći ili bez njega. Vezivanje sa proteinima plazme - 74%. Vd - 342±107 l. T1/2 postaje 28±7 godina.
Everolimus je supstrat CYP3A4 i P-glikoprotein. Metabolizam ne utiče na osnovnu imunosupresivnu aktivnost. U sistemskoj cirkulaciji everolimus je važniji. Jednako važno je postignuto 4. dana sa kumulacijom u krvi u koncentracijama koje su bile 2-3 puta veće od koncentracija u krvi nakon uzimanja prve doze.
Nakon uzimanja lijeka Cmax postaje 1-2 godine. Izlučuje se izmetom (80%) i krvlju (5%) u obliku metabolita. Izloženost everolimusu je stabilna po prvi put nakon transplantacije.
Indikacija
Prevencija odbacivanja nirka i srčanog transplantata kod zrelih primatelja sa niskim i umjerenim imunološkim rizikom, čime se eliminira osnovna imunosupresivna terapija ciklosporinom u obliku mikromulzija i kortikosteroida.
Zastosuvannya
Dodatnu dozu lijeka treba podijeliti na 2 doze; lijek se uzima ili odjednom, ili bez njega, istovremeno sa ciklosporinom u obliku mikroemulzije. Možda ćete trebati korigirati režim doziranja kako biste poboljšali postignute koncentracije u krvnoj plazmi, podnošljivost, individualne odgovore na liječenje, promjene u istodobnoj terapiji lijekovima i kliničke situacije. Korekcija režima doziranja može se vršiti u intervalima od 4-5 dana.
Učestalost depresija u razvoju teške kontrakcije, potvrđena biopsijom, bila je veća kod predstavnika crne rase, jednaka ostalima.
Jasno je da će predstavnicima crne rase možda biti potrebna veća doza lijeka da bi postigli isti učinak, kao u slučaju pacijenata, ako se lijek uzima iz preporuka za doze za odrasle. Nedavni podaci o efikasnosti i sigurnosti nisu dovoljni da daju konkretne preporuke za everolimus da pobijedi od predstavnika crne rase.
Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom nije potrebno prilagođavanje doze. Kod pacijenata sa insuficijencijom jetre, bazalnu koncentraciju everolimusa u punoj krvi treba pažljivo pratiti. Kod pacijenata sa blagim i umjerenim zatajenjem jetre (klasa A ili B po Child-Pugh skali), dozu treba smanjiti za otprilike 2 puta jednako prosječnoj dozi kod onih koji imaju depresiju, ako se uzimaju dvije indikacije, više / 3 više mikrona niže: l (veće od 2 mg/dl), albumin manje od 35 g/l (manje od 3,5 g/dl), protrombin sat veći od 1,3 MHO (produženje preko 4 sec). Daljnju titraciju doze treba provoditi u skladu s terapijskim praćenjem. Kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre (klasa C na Child-Pugh skali), everolimus nije liječen.
Pobichna diya
Sa strane SC: češće - leukopenija, trombocitopenija, anemija, koagulopatija, trombotička trombocitopenična purpura, hemolitičko-uremijski sindrom; inodi – hemoliza.
EU: hipogonadizam kod ljudi (smanjenje testosterona, povećanje LH).
Sa strane razmjene govora: HCS, hiperlipidemija, hipertrigliceridemija.
Na CCC: perikardni hepatitis, subdukcija arterijskog pritiska, limfokela, venska tromboza.
Sa strane DS: pleuralni izliv, pneumonija; inodi - pneumonitis.
Na PS: bol u trbuhu, dijareja, mučnina, povraćanje, hepatitis, oštećena funkcija jetre, zhovtyanitsa, povećan ALT, ACT, GGT.
Sa strane kože i subshkirnoi ćelija: angioedem, akne, pogoršanje sa strane hirurške rane; inodi - visip.
Sa strane ODS-a: mijalgija.
Sa strane MS: infekcije sičevih puteva; inodí - nekroza nirk tubula, pijelonefritis.
Ostalo: kongestija, žuč, virusne, bakterijske i gljivične infekcije, sepsa; inodí - infekcija rane.
Kontraindikacija
Povećana osjetljivost na everolimus, sirolimus i druge komponente lijeka.
Vagitnost i laktacija
Nemojte prekidati primjenu lijeka u slučaju vaginje, nakon male fluktuacije, ako ospice u terapiji nadmašuju potencijalni rizik za fetus. Kada uzimate lek, dajte ga dojkama.
Interakcija sa drugima
Everolimus se metaboliše od strane glave u jetri u pevački svet crevnog zida za učešće izoenzima CYP3A4. Everolimus je također supstrat za proteine - nosač P-glikoproteina. Također, lijekovi koji stupaju u interakciju sa CYP3A4 i/ili P-glikoproteinom mogu se dodati u apsorpciju i daljnju eliminaciju sistemski apsorbiranog everolimusa.
Ne preporučuje se istovremena primjena lijeka s jakim inhibitorima ili induktorima CYP3A4. Inhibitori P-glikoproteina mogu smanjiti učestalost ererolimusa u crijevnim stanicama i povećati koncentraciju everolimusa u serumu. In vitro, everolimus je kompetitivni inhibitor CYP3A4 i CVP2D6, koji ima potencijal da poveća koncentraciju lijekova u plazmi zbog uključivanja ovih enzima. Stoga treba biti oprezan u slučaju jednosatnog uzimanja lijeka sa supstratima CYP3A4 i CYP2D6, koji mogu imati visok terapeutski indeks.
Sve naknadne interakcije in vivo izvedene su bez jednosatne infuzije ciklosporina.
Bioraspoloživost everolimusa je značajno povećana jednosatnom ingestijom ciklosporina (inhibitor CYP3A4/P-glikoproteina). Promjena doze ciklosporina može zahtijevati prilagođavanje režima doziranja everolimusa.
Induktori CYP3A4 mogu povećati metabolizam everolimusa i promijeniti koncentraciju u krvi (npr. profilaksa životinja, antidijabetički lijekovi /karbamazepin, fenobarbital, fenitoin/; lijekovi za liječenje VIL, nefaviren).
Grejpfrut i sok od grejpa dodaju se aktivnosti citokroma P450 i P-glikoproteina, koji je jedinstven po njihovoj upotrebi u pozadini izlaganja drogama. Imunosupresivi se mogu dodati u dozu kada se vakcinišu; u pozadini liječenja lijekom, vakcinacija može biti manje efikasna. Slid unikati vikoristannya žive vakcine.
L04AA18 (Everolimus)
L01XE10 (Everolimus)
Molimo Vas da se posavetujete sa Vašim lekarom pre uzimanja Everolimusa VI. Ovo uputstvo se smatra isključivo informativnim. Za više informacija, pogledajte upute berača.
Kliničke i farmakološke grupe
14.015 (Imunodepresivni lijek)
22.011 (Antitumorski lijek. Inhibitor protein tirozin kinaze)
Farmakološka aktivnost
Imunosupresiv, inhibitor proliferativnog signala. Imunosupresivno je zbog inhibicije proliferacije T-klitina aktivirane antigenom i, očigledno, klonske ekspanzije, koju specifični interleukini nazivaju T-klitin, na primjer, interleukin-2 i interleukin-15. Everolimus inhibira interni ćelijski signalni put, što normalno dovodi do ćelijske proliferacije, koja je pokrenuta vezivanjem ovih faktora za rast T-ćelina iz respiratornih receptora. Blokada ovog signala everolimusa dovodi do udubljenja subklitina u G1 fazi ciklusa klitina.
Na molekularnom nivou, everolimus cijepa kompleks sa citoplazmatskim proteinom FKBP-12. Prisustvo everolimusa povezano je sa fosforilacijom p70 S6 kinaze, koja je stimulirana faktorom rasta. Oscilatori fosforilacije p70 S6 kinaze su pod kontrolom FRAP-a (tzv. m-TOR), a ovi podaci nam omogućavaju da priznamo da je kompleks everolimus-PKBP-12 vezan za FRAP. FRAP - ključni regulatorni protein, koji je odgovoran za ćelijski metabolizam, rast i proliferaciju; poremećena funkcija FRAP-a, na ovaj način, objašnjava zrno kliničnog ciklusa, koje se naziva everolimus. Everolimus stoga može kontrolirati mehanizam djelovanja ciklosporina. U pretkliničkim modelima alotransplantacije bika, pokazala se veća efikasnost kombinacije sa everolimusom, a niža kod izolovanog vikarnog dermala.
Krema na T-ćelije, everolimus je stimulisan faktorima povećanja proliferacije i hematopoetskih i nehematopoetskih ćelija (na primer, ćelije sa glatkim jezikom). Stimulira ga faktor sve veće proliferacije glatkih jezičnih stanica krvnih žila, što je potaknuto endotelnim stanicama niskog kvaliteta i dovodi do razrješenja neointime, koja ima ključnu ulogu u patogenezi kronične upale.
Eksperimentalne studije su pokazale inhibiciju neointimije u očima sa aortalnim alograftom.
Farmakokinetika
Ako primam interno, Cmax se postiže za 1-2 godine. Kod pacijenata nakon transplantacije, koncentracije everolimusa u krvi su proporcionalne dozi u rasponu doza od 0,25 mg do 15 mg.
Intervali između koncentracija everolimusa u krvi i plazmi kreću se od 17% do 73% i kreću se od 5 do 5000 ng/mL. Kod zdravih dobrovoljaca i pacijenata sa umjereno oštećenom funkcijom jetre, vezanje za proteine plazme iznosi približno 74%. Vd u terminalnoj fazi kod pacijenata nakon transplantacije nirka, koji su na sub-terapiji, iznosi 342±107 litara.
Everolimus je supstrat CYP3A4 i P-glikoprotein. Glavni putevi do metabolizma, otkriveni kod ljudi, bili su monohidroksilacija i O-dealkilacija. Dva glavna metabolita se metaboliziraju hidrolizom cikličkog laktona. Jedan od njih ne pokazuje nikakvu imunosupresivnu aktivnost. U sistemskoj cirkulaciji everolimus je važniji.
Nakon primjene pojedinačne doze označenog radioaktivnog everolimusa pacijentima nakon transplantacije, ako je ciklosporin uklonjen, veći dio (80%) radioaktivnosti je nastao u stolici, mala količina (5%) je vidljiva iz ukrštanja odjeljak. Nepromjenjivi govor nije označavao ni u dijelu, ni u kali.
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (klasa B na Child-Pugh skali), AUC everolimusa se povećao. Pokazatelj AUC u pozitivnoj je korelaciji sa koncentracijom sivovunenog bilirubina i povećanim protrombinskim satom, a negativno je korelirao sa koncentracijom albumina sive vune. Ako je koncentracija bilirubina > 34 µmol/l, protrombin sat >1,3 INR (produženje > 4 s) i/ili koncentracija albumina je postala
Klirens everolimusa varirao je u linearnoj ugari po pacijentu (tip 1 do 16 godina), površini tijela (0,49-1,92 m2) i tjelesnoj težini (11-77 kg). U jednako važnoj fazi, klirens je postao 10,2±3,0 l/god/m2, T1/2 - 30±11 godina.
Veza između bazalne koncentracije everolimusa i učestalosti potvrđene biopsije akutne trombocitopenije otkrivena je kod primatelja krvi i srca 6 mjeseci nakon transplantacije.
Nirka transplantacija C0 (ng/ml)
≤3.4
3.5-4.5
4.6-5.7
5.8-7.7
7.8-15
Dan trgovine
68%
81%
86%
81%
91%
trombocitopenija (10%)
9%
7%
14%
17%
Transplantacija srca C0 (ng/ml)
≤3,5
3.6-5.3
5.4-7.3
7.4-10.2
10.3-21.8
Dan trgovine
65%
69%
80%
85%
85%
trombocitopenija (5%)
5%
6%
8%
9%
EVEROLOMUS: DOZIRANJE
Uzmi sredinu.
Preporučena doza lijeka za odrasle pacijente sa nirk i transplantacijom srca je 0,75 mg 2 puta po doba. Zastosuvanje treba započeti što je prije moguće nakon transplantacije. Dodatna doza se dijeli na 2 doze i uzima se istovremeno ili bez nje. Uzmite jedan sat sa ciklosporinom u posebnom obliku doze. Možda ćete trebati prilagoditi režim doziranja everolimusa kako biste poboljšali postignute koncentracije u plazmi, podnošljivost, individualne odgovore na liječenje, promjenu istodobne terapije lijekovima i kliničku situaciju. Korekcija režima doziranja može se vršiti u intervalima od 4-5 dana.
Učestalost depresija u razvoju teške kontrakcije, potvrđena biopsijom, bila je veća kod predstavnika crne rase, jednaka ostalima.
Kod pacijenata sa insuficijencijom jetre, bazalnu koncentraciju everolimusa u punoj krvi treba pažljivo pratiti. Kod pacijenata sa blagim i umjerenim zatajenjem jetre (klasa A ili B prema Child-P'yu skali), dozu treba promijeniti za približno 2 puta jednaku prosječnoj dozi kod onih koji imaju depresiju, ako su dvije indikacije koristi snižen: l (> 2 mg/dl), albumin 1,3 MHV (produženje >4 sek). Daljnju titraciju doze treba provoditi pod kontrolom koncentracije everolimusa u krvnoj plazmi.
Medicinska interakcija
Za apsorpciju i dalju eliminaciju everolimusa, mogu se dodati lijekovi koji stupaju u interakciju sa CYP3A4 i/ili P-glikoproteinom. Ne preporučuje se istodobna primjena everolimusa s jakim inhibitorima ili induktorima CYP3A4. Inhibitori P-glikoproteina mogu smanjiti učestalost everolimusa u crijevnim stanicama i povećati koncentraciju everolimusa u serumu. In vitro, everolimus je kompetitivni inhibitor CYP3A4 i CYP2D6, koji ima potencijal da poveća koncentraciju lijekova u plazmi zbog uključivanja ovih enzima.
Bioraspoloživost everolimusa značajno je povećana jednosatnom ingestijom ciklosporina (inhibitor CYP3A4/P-glikoproteina).
Kada se vivchenní líkarskoí̈ vzaêmodíí̈ u zdravom dobrovoltsív, SSMSC otrimuvali poperednyu terapíyu bagatorazovimi doze rifampítsinu (índuktor CYP3A4), dok je daleko zastosuvanní everolímusu u odnorazovíy dozí dozí cío mísʹ̱u mošt e moštía mâžía mâžía mâžía mâžía mâžía mâžía.
Smanjeni inhibitori CYP3A4 i P-glikoprotein mogu povećati koncentraciju everolimusa u krvi, uklj. antifungalni agensi: flukonazol; makrolidni antibiotici (eritromicin); blokatori kalcijumskih kanala (verapamil, nikardipin, diltiazem); inhibitori proteaze (nelfinavir, indinavir, amprenavir).
Induktori CYP3A4 mogu povećati metabolizam everolimusa i promijeniti koncentraciju everolimusa u krvi, uklj. opće liječenje, bolesti protiv napadaja (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin); preparati za liječenje VIL (efavirenz, nevirapin).
Grejpfrut i sok od grejpa se dodaju aktivnosti CYP izoenzima i P-glikoproteina, što je jedinstveno za uvođenje ovih sokova u pozadini uzimanja everolimusa.
Oscilki imunosupresivi mogu se dodati efektu vakcinacije, u pozadini vakcinacije everolimusom, vakcinacija može biti manje efikasna.
Vagitnost i laktacija
Podaci o zastosuvannya s vagity tijekom dana. Nemojte zaustavljati everolimus u slučaju vagnosti za malu količinu depresije, ako je melanholija za majku veća od potencijalnog rizika za fetus.
Nije poznato da se everolimus može vidjeti u majčinom mlijeku. Zbog potrebe za suplementacijom everolimusa tokom dojenja, postoji potreba za nutritivnom podrškom za dojenje.
Eksperimentalne studije su pokazale prisustvo toksičnih efekata na reprodukciju, uključujući embriotoksičnost i fetotoksičnost. Nije jasno koji je potencijalni rizik za ljude. Pokazalo se da everolimus i/ili yogo metaboliti brzo prelaze u pčelinje mlijeko.
EVEROLOMUS: SIDE DII
Sa strane hematopoetskog i limfnog sistema: češće - leukopenija; često - trombocitopenija, anemija, koagulopatija, trombotička trombocitopenična purpura / hemolitičko-uremijski sindrom; inodi – hemoliza.
Na strani endokrinog sistema: inodija – hipogonadizam kod ljudi (smanjenje testosterona, povećanje LH).
S druge strane, razmjena govora: još češće - hiperholesterolemija, hiperlipidemija; često - hipertrigliceridemija.
Sa strane kardiovaskularnog sistema: često - povećanje arterijskog pritiska, limfocita, venske tromboze.
Sa strane dihalnog sistema: često - pneumonija; inodi - pneumonitis.
Sa strane biljnog sistema: često - bol u stomaku, dijareja, mučnina, povraćanje; inodí - hepatitis, poremećena funkcija jetre, zhovtyanitsa, povećan ALT, ACT, GGT.
Sa strane kože i subshkirnoi ćelija: često - angioedem, akne, pogoršanje sa strane hirurške rane; inodi - visip.
Sa strane cistično-m'yazovoy sistema: ínodí – mialgíya.
Sa strane sistema sita: često - infekcije sita; inodí - nekroza nirk tubula, pijelonefritis.
Drugi: često - kongestija, bíl, virusne, bakterijske i gljivične infekcije, sepsa; inodí - infekcija rane.
U kontrolnim kliničkim slučajevima, kod nekih pacijenata, prijavljen je najmanje jedan smrtni slučaj, pominje se dijagnoza limfoma ili limfoproliferativne bolesti u 1,4% slučajeva komorbiditeta sa everolimusom istovremeno sa drugim imunosupresivima; zlo novorođenče shkir (1,3%); druge vrste maligniteta (1,2%).
Indikacija
Prevencija odbacivanja nirka i srčanog transplantata kod zrelih primaoca sa niskim i umjerenim imunološkim rizikom, odnosno uskraćivanjem osnovne imunosupresivne terapije (ciklosporin i kortikosteroid).
Kontraindikacija
Povećana osjetljivost na everolimus, sirolimus.
posebno vkazívki
U okviru sata likuvannya preporučuje se redovno praćenje funkcije niroka. U slučaju napredovanja umjesto silvatičkog kreatinina, treba razmotriti nutritivnu korekciju režima imunosupresivne terapije, promjenu doze ciklosporina. Slid pažljivo zastosovuvat jedan sat ínshí likarski zabobi, yakí može poremetiti funkciju niroka.
Ne preporučuje se davanje terapije preko noći jakim inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, ritonavir) i induktorima (npr. rifampicin, rifabutin), na primjer, tiho povlačenje, ako dođe u kontakt s očima. Preporučuje se kontrola koncentracije everolimusa u punoj krvi tokom jednosatnog uzimanja induktorima ili inhibitorima CYP3A4 i jedan nakon drugog.
Everolimus se ne koristi kod pacijenata sa teškim zatajenjem jetre. Preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije everolimusa u plazmi kod pacijenata sa oštećenjem jetre.
Kod pacijenata koji su na terapiji imunosupresivima, uključujući everolimus, postoji rizik od razvoja limfoma i drugih malignih bolesti, posebno išijasa. Slid redovno radi kontrole logora pacijenata za ispoljavanje velikih neoplazmi, preporučuje minimiziranje infuzije ultraljubičastog svjetla, pospanog svjetla i vikorista u prisustvu virulencije.
Za zaštitu pacijenata od hiperlipidemije. U periodu podmazivanja treba kontrolisati holesterol i trigliceride u krvi.
Supra-mundana imunosupresija pomaže u razvoju infekcija (uključujući oportunističke). Informacije o razvoju fatalnih infekcija i sepse.
Pacijenti koji uzimaju inhibitore HMG-CoA reduktaze trebat će kliničko praćenje radi pravovremenog otkrivanja rabdomiolize.
Tokom perioda lečenja everolimusom, žive vakcine nisu primećene.
Ulazi u skladište preparata
Uđite u transfer (Uredba Naredbe Ruske Federacije br. 2782-r od 30. decembra 2014.):VED
ONLS
ATH:L.04.A.A.18 Everolimus
farmakodinamika:Imunodepresivni zasib, inhibitor proliferativnog signala. Pokhídne sirolimus; іngіbuє antigen aktivovanu prolіferatsіyu T i klіtin vіdpovіdno klonskih ekspansіyu scho viklikaєtsya spetsifіchnimi іnterleykіnami T klіtin, napriklad іnterleykіnom 2 da іnterleykіnom 15. takozh іngіbuє vnutrіshnoklіtinny signalizaciju Shlyakh yaky uglavnom proizvodi normі da klіtinnoї prov'yazuvannya, -klіtin іz vіdpovіdnimi receptore. Blokada ovog signala da bi se proizveo šiljak ispod klitina u fazi G ciklusa klitina.
Farmakokinetika:Ako se uzima interno, maksimalna koncentracija se postiže za 1-2 godine. Prilikom uzimanja lijeka s više masti, maksimalna koncentracija i sistemska izloženost se smanjuju za 60 i 16% naizgled. Vezivanje za proteine plazme ~74%. Volumen distribucije bio je 5,31±1,52 l/kg. Biotransformacija: glavni rang u jetri, pevački svet - u crevnim zidovima, na putu monohidroksilacije i O-dealkilacije zbog učešća CYP34 i P-glikoproteina, do dva glavna neaktivna metabolita. Sistemski protok krvi je uglavnom poznat. Eliminacija fecesom (80% kao metaboliti), presjek (5% kao metaboliti). Sat za postizanje maksimalne koncentracije je 1-2 godine. Kada se uzima interno u dozama od 0,75 mg i 1,5 mg 2 puta po doba, maksimalna koncentracija je naizgled 11,1 ± 4,6 i 20,3 ± 8,0 ng/ml. Sistemska izloženost bila je 75 ± 31 i 131 ± 59 ng h/ml općenito. Klirens kreatinina 8,8 l/god (rozkid - 27%). Period primjene je 28±7 godina.
Pokazano:Prevencija odbacivanja nirka i srčanog transplantata kod zrelih primaoca sa niskim i umjerenim imunološkim rizikom, odnosno obustavljanje osnovne imunosupresivne terapije (glukokortikosteroidi).
Ekspanzija i/ili metastatski nirkovoklitinski karcinom (ako je antiangiogena terapija neefikasna).
XXI.Z80-Z99.Z94.1 Prezentacija transplantiranog srca
XXI.Z80-Z99.Z94.0 Prisustvo transplantirane nirke
XXI.Z80-Z99.Z94 Prisustvo transplantiranih organa i tkiva
XIX.T80-T88.T86.2 Vídmirannya i vídtorgennya transplantacija srca
XIX.T80-T88.T86.1 Vídmirannya i vídtorgennya graft nirka
Kontraindikacije:Preosjetljivost, djetinjasto doba.
Pažljivo:Insuficijencija jetre, hronična insuficijencija nirkova, vagitet. Za medicinske oblike, za izbjegavanje laktoze (dodatkovo): recesivna intolerancija galaktoze, nedostatak laktaze, malapsorpcija glukoze-galaktoze.
Vagitnost i laktacija:Podaci o zastosuvannya s vagity tijekom dana. Nemojte stagnirati u slučaju vaginje, nakon malo tihe depresije, ako je melanholija za majku raščišćena, potencijalni rizik za fetus je veći.
Nije poznato šta se vidi u majčinom mleku kod ljudi. Zbog potrebe za suplementacijom everolimusa tokom dojenja, postoji potreba za nutritivnom podrškom za dojenje.
Eksperimentalne studije su pokazale prisustvo toksičnih efekata na reprodukciju, uključujući embriotoksičnost i fetotoksičnost. Nije jasno koji je potencijalni rizik za ljude. Pokazalo se da su ovi/ili metaboliti joge brzo prodrli u mlijeko žmuraca, koje su mazali.
Metoda stosuvannya te doze:interno samo sa ili bez njega (za minimalnu varijabilnost) odmah nakon transplantacije, jednom sa ciklosporinom (mikroemulzija); tablete se iskovaju preko vrha, isperu sa čašom vode (inače tablete izgledaju kao da su raspršene) 0,5 mg 2 puta po doba. Nakon 4-5 dana korigirati režim doziranja (uz poboljšanje bazalne koncentracije everolimusa).
U slučaju zatajenja jetre (klasa A ili B prema Child-Puge skali), doza se smanjuje 2 puta (jednako jednaka prosječnoj dozi) kod pacijenata s depresijom, ako postoje dvije indikacije: bilirubin više od 34 µmol/ l, albumin manji od 35 g/l, protrombin na sat više od 1,3 INR (više od 4 s). Doza se titrira, na osnovu terapijskog praćenja.
Predstavnicima crnačke rase (za poslušne informacije) može biti potrebna veća doza da bi postigli isti učinak, kao u slučaju pacijenata, ako uzimaju lijek iz preporučenih doza za odrasle.
Nuspojave:3 strana hematopoetski i limfni sistem:češće - leukopenija; često - trombocitopenija, anemija, koagulopatija, trombotička trombocitopenična purpura, hemolitičko-uremijski sindrom; inodi – hemoliza.
3 strana endokrini sistem: Inodia – hipogonadizam kod ljudi (smanjenje nivoa testosterona, povećanje nivoa LH).
3 strana razmjena govora:češće - hiperholesterolemija, hiperlipidemija; često - hipertrigliceridemija.
3 strana kardiovaskularni sistem:često - povišen AT, limfociti, venska tromboza.
3 strana dihalni sistem:često - upala pluća; inodi - pneumonitis.
3 strana biljni sistemi:često - bol u abdomenu, dijareja, golotinja, povraćanje; inodí - hepatitis, poremećena funkcija jetre, zhovtyanitsa, povećan ALT, ACT, GGT.
3 strana shkiri i pidshkirnoy klitkoviny:često - angioedem, akne, pogoršanje sa strane hirurške rane; inodi - visip.
3 strana cistično-m'yazovoí̈ sistem: inodi – mialgija.
3 strana sistem sita:često - infekcije sičnih puteva; inodí - nekroza nirk tubula, pijelonefritis.
ostalo:često - kongestija, bíl, virusne, bakterijske i gljivične infekcije, sepsa; inodí - infekcija rane.
U kontrolisanim kliničkim slučajevima, kod nekih pacijenata, prijavljen je najmanje jedan fatalni događaj, prijavljeno je da je limfom ili limfoproliferativna bolest dijagnostikovana kod 1,4% pacijenata sa everolimusom i drugim imunosupresivnim lekovima; zlo novorođenče shkir (1,3%); druge vrste maligniteta (1,2%).
predoziranje:Eksperimentalne studije su pokazale da može postojati nizak potencijal za akutnu toksičnost. Nakon intravenske primjene lijeka u dozi od 2000 mg/kg jednokratno, nisu uočeni smrtonosni efekti niti teška toksičnost kod miševa i očiju (kontrola u rasponu vrijednosti). Informacije o predoziranju predoziranja kod ljudi obmezheniya. Jedina činjenica je da sam uzimala 1,5 mg everolimusa kod djeteta u drugoj godini života i nije bilo znakova neželjenih manifestacija. S jednom dozom uzetom interno u dozama do 25 mg, očekivalo se da će pacijenti nakon transplantacije biti podnošljivi na lijek.
Likuvannya: više simptoma.
interakcija:Ne preporučuje se metabolizam zbog učešća izoenzima CYP3A4, kao supstrata za protein nosač P-glikoproteina, kao ni za upotrebu inhibitora soja ili induktora CYP3A4.
Inhibitori P-glikoproteina mogu smanjiti učestalost everolimusa u crijevnim stanicama i povećati njegovu koncentraciju u syrovattsi.
Everolimus je kompetitivni inhibitor CYP3A4 i CYP2D6, koji ima potencijal da poveća koncentraciju lijekova povezanih s lijekovima koji se metaboliziraju kroz sudjelovanje ovih enzima. Treba biti oprezan u slučaju jednosatnog izlaganja everolimusu sa supstratima CYP3A4 i CYP2D6, koji mogu imati visok terapeutski indeks.
Bioraspoloživost everolimusa je značajno povećana jednosatnom ingestijom ciklosporina (inhibitor CYP3A4/P-glikoproteina).
Činilo se da ciklosporin u mikroemulzijama ima veću sistemsku izloženost everolimusu za 168% (46-365%) i maksimalnu koncentraciju od 82% (25-158%) u poređenju sa manje od jedne izloženosti everolimusu. Prilikom promjene doze ciklosporina, možda će biti potrebno prilagoditi dozu everolimusa.
Klinički značaj dodavanja everolimusa u farmakokinetiku ciklosporina je minimalan kod pacijenata sa transplantacijom srca i nirijuma, a eliminira se u obliku mikroemulzija.
Primjena everolimusa nakon bakterijske doze rifampicina (induktora CYP3A4) povećala je klirens everolimusa za 3 puta, smanjila maksimalnu koncentraciju za 58%, a sistemsku izloženost za 63%.
Kombinacija everolimusa sa rifampicinom se ne preporučuje.
Uzimanje jedne doze everolimusa s atorvastatinom (supstrat CYP3A4) ili pravastatinom (supstratom P-glikoproteina) ne utiče na farmakokinetiku atorvastatina, pravastatina, everolimusa ili ukupnu bioreaktivnost reduktata HMG-CoA. Međutim, ovi rezultati ne podržavaju druge inhibitore HMG-CoA reduktaze. Pacijenti, ako uzimaju inhibitore HMG-CoA reduktaze, trebali bi biti u stanju predvidjeti razvoj rabdomiolize i drugih nenegativnih događaja.
Smanjeni inhibitori CYP3A4 i P-glikoproteina (npr. nikardipin) mogu povećati nivoe everolimusa u krvi.
Induktori CYP3A4 (životinje) mogu povećati metabolizam everolimusa i smanjiti njegovu koncentraciju u krvi.
Sok od grejpfruta doprinosi aktivnosti citokroma P450 i P-glikoproteina, što je jedinstveno po jednosatnom izlaganju everolimusu.
Vakcinacija može biti manje efikasna u pozadini liječenja everolimusom. Slid unikati vikoristannya žive vakcine.
Posebne napomene:Mogu se provoditi samo liječnici koji mogu postići imunosupresivnu terapiju nakon transplantacije organa i mogućnost praćenja koncentracije everolimusa u punoj krvi.
Bolesnici s bazalnom koncentracijom od 3 ng/ml imaju veću učestalost akutne probavne smetnje (nirks i srca) nižu, nižu kod pacijenata s bazalnom koncentracijom manjom od 3 ng/ml.
Kod pacijenata sa insuficijencijom jetre sa jednosatnom blokadom induktora pankreasa i inhibitora CYP3A4, pri prelasku na druge lijekove i/ili kao rezultat toga, doza ciklosporina je značajno smanjena, potrebno je kontrolirati koncentraciju everolimusa u krvi.
Koncentracije everolimusa tokom gutanja tableta koje su raspršene su generalno niže, niže tokom gutanja normalnih tableta.
Oskilki vzaimodíê z everolimusom, mozhlivanya koncentracija ostatka, tako da se koncentracija ciklosporina ítotno smanjuje (bazna koncentracija manja od 50 ng/ml).
Everolimus nije dosljedno primijenjen istovremeno s ciklosporinom u najnovijoj dozi. Smanjene doze ciklosporina treba započeti 1 mjesec nakon nirk transplantacije, što će dovesti do poboljšanja nirk funkcije.
Preporučena koncentracija ciklosporina (nakon 2 godine nakon uzimanja): 0-4 tizhní - 1000-1400 ng / ml; 5-8 udaraca - 700-900 ng / ml; 9-12 dana - 550-650 ng / ml; 13-52 sedmice - 350-450 ng / ml. Uz to, bazalna koncentracija ciklosporina može postati (ng/ml): 1. mjesec - 125-353; 3. mjesec - 46-216; 6. mjesec - 22-142; 12. mjesec - 33-89.
Također je važno (u ranom periodu nakon transplantacije) da se koncentracije everolimusa i ciklosporina ne smanje ispod terapijskog raspona, a da se rizik od dnevnih efekata minimizira. Prije snižavanja doze ciklosporina, treba pojasniti da je koncentracija everolimusa od 3 ng/ml jednako važna ili veća.
Ísnuyu razmjenu podataka o gutanju everolimusa pri bazalnoj koncentraciji ciklosporina manjoj od 50 ng/ml, ili koncentraciji ciklosporina u fazi prije tretmana manjoj od 350 ng/ml.
Ako pacijent ne može podnijeti smanjenu dozu ciklosporina, potražite everolimus dalje.
Kod pacijenata nakon transplantacije srca u srednjoj fazi, dozu ciklosporina treba smanjiti kako bi se poboljšala funkcija srca.
U slučaju poremećene funkcije, pa čak i ako je klirens kreatinina manji od 60 ml/min, potrebno je prilagoditi terapijski režim. Doza ciklosporina se prilagođava prema yogo bazalnoj koncentraciji.
U slučaju transplantacije srca, everolimusu treba dati izmjenu vode u bazalnoj koncentraciji ciklosporina manjom od 175 ng/ml u prva 3 mjeseca; manje od 135 ng / ml - u 6. mjesecu; manje od 100 ng / ml - nakon 6 mjeseci.
Everolimus se primjenjuje zajedno sa ciklosporinom u obliku mikroemulzija, baziliksimaba i glukokortikosteroida.
Potrebno je kontrolisati koncentraciju everolimusa u krvi tokom jednosatnog izlaganja induktorima ili inhibitorima CYP3A4 i nakon toga.
U periodu kontrole maloljetnika, broj oboljelih otkriven je novorođenčadi; potrebno je povećati na minimum priliv ultraljubičastog viprominuvannya, sony light, vicorist do vodpovidny sonzezahisní zasobi. Rizik vyniknennya skírnih novootvoren po'yazaniya svidshe z trivalístyu i Íntensivnístyu ímunosupresií̈, nizh íz vykoristannymi konechnogo lijeka. Svjetska imunosupresija svodi se na razvoj infekcija, posebno oportunističkih. Informacije o razvoju fatalnih infekcija i sepse.
U periodu od 3 mjeseca nakon transplantacije preporučuje se prevencija infekcije citomegalovirusom (kod pacijenata sa uznapredovalim rizikom od razvoja infekcije).
Spavanje sa everolimusom sa ciklosporinom (mikroemulzija) povećava holesterol i trigliceride, što može dovesti do pozitivnog odgovora. Bolesnici trebaju slijediti metodu hiperlipidemije, po potrebi liječiti antihiperlipidemijskim lijekovima i ukazati na dijetu niskog stupnja.
U vremenima hiperlipidemije sa priznatim imunosupresivnim bolestima, potrebno je proceniti spontanost rizoma/koristusa.
Sljedeći korak je procjena stope rizika/bolesti tokom liječenja everolimusom kod pacijenata sa teškom refraktornom hiperlipidemijom. Pacijente, ako uklone inhibitore HMG-CoA reduktaze i/ili fibrate, treba pratiti radi razvoja nenegativnih manifestacija uzrokovanih esencijalnim lijekovima.
Budite oprezni u slučaju jednosatnog zastosuvanni ínshih likarskih zabív, scho negativno utječu na funkciju niroka. Ê zamezhení daní schodo zastosuvannya everolimus ín ídítí píd ín sat nirok transplantacije.
Kod pacijenata sa insuficijencijom jetre, bazalnu koncentraciju everolimusa u punoj krvi treba pažljivo pratiti.
Instrukcije Upute za instalaciju:CEPTIKAH®
Matični broj: LZ-002281 od 07.02.2012.
trgovačko ime: Certican®.
Međunarodni nezaštićeni naziv (IPN): everolimus.
Medicinski oblik. Disperzijske tablete.
dionica.
1 tableta je raspršena. aktivni govor- everolimus 0,1 mg ili 0,25 mg; dodatni govori: butilhidroksitoluen 0,01 mg ili 0,025 mg, laktoza monohidrat 0,89 mg ili 2,225 mg, hipromeloza 4,00 mg ili 10,00 mg, magnezijum stearat 0,50 mg ili 1,25 mg, koloidni silicijum dioksid. mg mg, ili 178,75 mg.
Opis
Disperzijske tablete 0,1 mg: okrugle, ravno-cilindrične tablete bijele do žućkaste boje sa zakošenim rubovima; mramor je dozvoljen. Ugravirano "I" na jednoj strani, "NVR" na drugoj strani.
Disperzijske tablete 0,25 mg: okrugle, ravne tablete bijele do žućkaste boje sa zakošenim rubovima; mramor je dozvoljen. Ugravirano "JO" na jednoj strani, "NVR" na drugoj strani.
Farmakoterapijska grupa. Imunodepresivni zasib.
ATX kod: L04AA18.
Farmakološka moć.
Farmakodinamika.
Govor je aktivan u lijeku Certican - everolimus - inhibitoru proliferativnog signala. Everolimus može imati imunosupresivni učinak inhibicijom proliferacije T-klitina aktivirane antigenom i, očigledno, klonske ekspanzije, što je uzrokovano specifičnim interleukinom T-klitina, na primjer, interleukinom-2 i interleukinom-15. Everolimus inhibira interni ćelijski signalni put, što normalno dovodi do ćelijske proliferacije, koja je pokrenuta vezivanjem ovih faktora za rast T-ćelina iz respiratornih receptora. Blokada ovog signala everolimusa dovodi do udubljenja subklitina u G1 fazi ciklusa klitina. Na molekularnom nivou, everolimus cijepa kompleks sa citoplazmatskim proteinom FKBP-12. Prisustvo everolimusa povezano je sa fosforilacijom p70 S6 kinaze, koja je stimulirana faktorom rasta. Oscilatori fosforilacije p70 S6 kinaze su pod kontrolom FRAP-a (tzv. m-TOR), a s obzirom na to da je moguće priznati da se kompleks everolimus-PKBP-12 vezuje za FRAP. FRAP je ključni regulatorni protein koji je uključen u ćelijski metabolizam, rast i proliferaciju; poremećena funkcija FRAP-a, na ovaj način, objašnjava zrno kliničnog ciklusa, koje se naziva everolimus. Everolimus stoga može kontrolirati mehanizam djelovanja ciklosporina. U pretkliničkim modelima alotransplantacije, dokazana je veća efikasnost kombinacije everolimusa sa ciklosporinom, niže izolovanog vikarnog dermalnog vola.
Efekat everolimusa nije ograničen infuzijom na T-ćelije. Inhibiciju Vin stimulišu faktori rasta. proliferacija i hematopoetskih i nehematopoetskih ćelija (na primjer, glatke ćelije). Stimulira ga faktor sve veće proliferacije glatkih jezičnih stanica krvnih žila, što je potaknuto endotelnim stanicama niskog kvaliteta i dovodi do razrješenja neointime, koja ima ključnu ulogu u patogenezi kronične upale. Eksperimentalne studije su pokazale inhibiciju neointimije u očima sa aortalnim alograftom.
Farmakokinetika.
Smoky. Ako se uzima interno, maksimalna koncentracija se postiže za 1-2 godine. Kod pacijenata nakon transplantacije, koncentracija everolimusa u krvi je proporcionalna dozi koja se uzima u rasponu doza od 0,25 mg do 15 mg. Na osnovu indikatora površine ispod krive (AUC), bioraspoloživost tableta, koje su dispergovane, jednaka najvišoj tableti postaje 0,90 (90% CI0,76-1,07). Infuzija ježeva: 3 max i AUC everolimusa su se promijenili za 60% i za 16% značajno nakon uzimanja tablete medicinski oblik sa debelim ježem. Kako bi se varijabilnost svela na minimum, Certican treba uzimati sa ili bez njega.
Rozpodíl. Intervali između koncentracija everolimusa u krvi i plazmi kreću se od 17% do 73% i kreću se od 5 do 5000 ng/mL. Kod zdravih dobrovoljaca i pacijenata s umjereno oštećenom funkcijom jetre
vezivanje za proteine plazme postaje približno 74%. Volumen ruže u terminalnoj fazi (Vz/F) kod pacijenata nakon nirk transplantacije, koji su na sublimacionoj terapiji, iznosi 342±107 litara.
Metabolizam. Everolimus je supstrat CYP3A4 i P-glikoprotein. Glavni putevi do metabolizma, otkriveni kod ljudi, bili su monohidroksilacija i O-dealkilacija. Dva glavna metabolita se metaboliziraju hidrolizom cikličkog laktona. Jedan od njih ne pokazuje nikakvu imunosupresivnu aktivnost. U sistemskoj cirkulaciji everolimus je važniji.
Vivedennya. Nakon primjene pojedinačne doze označenog radioaktivnog everolimusa pacijentima nakon transplantacije, ako je ciklosporin uklonjen, veći dio (80%) radioaktivnosti je nastao u stolici, mala količina (5%) je vidljiva iz ukrštanja odjeljak. Nepromjenjivi govor nije označavao ni u dijelu, ni u kali.
Farmakokinetika u jednakoj dobi.
Farmakokinetika kod pacijenata sa nirkovim i presađenim srcem, ako se everolimus uzima 2 puta dnevno sa ciklosporinom u obliku mikroemulzija, bila je porozna. Jednako važno se postiže 4. dana sa kumulacijom u krvi u koncentracijama koje su 2-3 puta prelazile koncentraciju u krvi nakon uzimanja prve doze. Nakon uzimanja lijeka, Tmax postaje star 1-2 godine. Pri dozama od 0,75 mg i 1,5 mg 2 puta po dozi, prosječna vrijednost max postaje 11,1±4,6 i 20,3±8,0 ng/ml, prosječna vrijednost AUC je 75±31 i 131±59 ng/ml/ml vídpovídno. U dozama od 0,75 mg i 1,5 mg 2 puta po dozi, everolimus u krvi dostiže u prosjeku 4,1 ± 2,1 i 7,1 ± 4,6 ng/ml, po svemu sudeći (kobazalna koncentracija, koja varira vranci prije uzimanja đavolje doze). Izloženost everolimusu je stabilna po prvi put nakon transplantacije. Sa visokim svetom koji varira sa AUC-om sa koeficijentom korelacije koji varira između 0,86 i 0,94. Na osnovu analize farmakokinetike kod pacijenata nakon transplantacije, globalni klirens (CL/F) postaje 8,8 l/god (povećanje volumena krvi je 27%), centralni volumen krvotoka (Vc/F) postaje 110 l (povećanje krvnog pritiska postaje 36%). Period primjene je 28±7 godina.
Farmakokinetika u nekoliko grupa bolesti.
Oštećena funkcija jetre.
Kod 8 pacijenata sa progresivno oštećenom funkcijom jetre (Child-Pugh klasa), AUC everolimusa se povećao za približno 2 puta u odnosu na nivo 8 zdravih dobrovoljaca. Pokazatelj AUC u pozitivnoj je korelaciji sa koncentracijom sivovunenog bilirubina i povećanim protrombinskim satom, a negativno je korelirao sa koncentracijom albumina sive vune. Ako je koncentracija bilirubina > 34 µmol/l, protrombinski sat je bio > 1,3 INR (produženje > 4 sekunde) i/ili koncentracija albumina je postala< 35 г/л, то наблюдалась тенденция к увеличению показателя AUC у пациентов с умеренно выраженной печеночной недостаточностью. Воздействие тяжелой печеночной недостаточности (класс С Чайлд-Пью) на AUC не изучено, но, вероятно, оно такое же или более выраженное, чем воздействие умеренной печеночной недостаточности.
Oštećene funkcije niroka.
Nedostatak nirk-a nakon transplantacije (klirens kreatinina 11-107 ml/min) nije uticao na farmakokinetičke parametre everolimusa.
Pedijatrija.
Klirens everolimusa varirao je u linearnoj ugari po pacijentu (tip 1 do 16 godina), površini tijela (0,49-1,92 m2) i tjelesnoj težini (11-77 kg). U jednako važnoj zemlji, klirens je postao 10,2 ± 3,0 l/god/m 2, period primjene bio je 0,30 ± 11 godina. u dozi od 0,8 mg / m 2 (maksimalno - 1,5 mg) 2 puta za doba sa ciklosporinom u obliku mikroemulzija. Kod ovih pacijenata, AUC everolimusa bio je 87 ± 27 ng*god/ml, što je bilo slično kod starijih odraslih osoba, pa uzimajte 0,75 mg lijeka po doba. U jednako važnoj fazi, bazalna koncentracija je postala 4,4±1,7 ng/ml.
Odrasli pacijenti.
Kod starijih pacijenata od 16 do 70 godina, došlo je do smanjenja klirensa everolimusa za 0,33% po rec. Korekcija doze nije potrebna.
Negroidni pacijenti.
Na osnovu analize farmakokinetike populacije, globalni klirens je bio veći kod pacijenata crne rase u prosjeku za 20%.
Ubrizgavanje izloženosti efikasnosti.
Veza između bazalne koncentracije everolimusa i učestalosti potvrđene biopsije akutne trombocitopenije otkrivena je kod primatelja krvi i srca 6 mjeseci nakon transplantacije.
|
Nirka transplantacija |
|||||
|
W (ng/ml) |
|||||
|
Dan trgovine |
|||||
|
trombocitopenija (<100х10 9 /л) |
|||||
|
Transplantacija srca |
|||||
|
W (ng/ml) |
|||||
|
Dan trgovine |
|||||
|
trombocitopenija (<75х10 9 /л) |
|||||
Pokazano za zastosuvannya.
Prevencija odbacivanja transplantata kod zrelih primaoca nirka i srca sa niskim i umjerenim imunološkim rizikom, čime se eliminira osnovna imunosupresivna terapija ciklosporinom u obliku mikromulzija i glukokortikosteroida.
Kontraindikacija.
Povećana osjetljivost na everolimus, sirolimus i druge komponente lijeka.
Radkísní spadkoví oštećenje, po'yazaní z netolerancija na galaktozu, teški nedostatak laktaze ili malapsorpcija glukoze-galaktoze.
Djeca i tinejdžeri do 18 godina.
Sa pažnjom.
Teško zatajenje jetre.
Everolimus nije liječen kod pacijenata sa teškim zatajenjem jetre. Preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije everolimusa u plazmi kod pacijenata sa oštećenjem jetre.
Gutanje sertikana s novom dozom ciklosporina povećava rizik od razvoja nirok disfunkcije.
Da bi se izbjegao razvoj takve disfunkcije, potrebno je prekinuti primjenu lijeka nižim dozama ciklosporina. Usím pacijentima se preporučuje redovno praćenje funkcije niroka. Uz povećanje koncentracije kreatinina u serumu, treba razmotriti nutritivnu korekciju režima imunosupresivne terapije, promjenu doze ciklosporina.
Budite oprezni u slučaju jednosatnog zastosuvanni ínshih likarskih zabív, scho negativno utječu na funkciju niroka.
U kliničkim ispitivanjima, lijek Certican je bio istovremeno s mikroemulzijom ciklosporina, baziliksimabom i glukokortikosteroidima. Dani adekvatnog praćenja kombinacije Certicana sa drugim lijekovima, niže indicirano više.
Budite oprezni s zamjenskom indukcijskom terapijom timoglobulinom (zečji antitimocitni globulin) i režimima imunosupresije koji uključuju Certican/ciklosporin/kortikosteroide. Za danimi klіnіchnih doslіdzhen na retsipієntіv sericitski, odnochasne zastosuvannya іnduktsіynoї terapії timoglobulіnom sheme preparat koji Sertikan / ciklosporin / kortikosteroїdi (na kontsentratsіyah, kada preporučujući transplantatsії sericitski) uglavnom proizvodi do pіdvischennya broj vipadkіv seryoznih іnfektsіynih zahvoryuvan protyagom pershit troh mjeseca na pіslya transplantatsії. Ove epizode su bile povezane sa većom stopom mortaliteta među pacijentima, što može dovesti do hospitalizacije i dovesti do rizika od hiperimune supresije.
Zastosuvannya sa vagitetom i tokom perioda dojenja.
Podaci o upotrebi leka Certican kod žena tokom dana. Eksperimentalne studije su pokazale prisustvo toksičnih efekata na reprodukciju, uključujući embriotoksičnost i fetotoksičnost. Nije jasno koji je potencijalni rizik za ljude.
Nemojte prekidati primjenu lijeka kod trudnica, za malu tihu depresiju, ako je težina terapije za majku nadjačana potencijalnim rizikom za fetus. Ženama u reproduktivnoj dobi treba preporučiti da koriste efikasne metode kontracepcije tokom perioda liječenja Certican-om i protyagom 8 dana nakon završetka terapije.
Nije poznato da se everolimus može vidjeti u majčinom mlijeku. Eksperimentalne studije su pokazale da se everolimus i/ili yogo metaboliti lako izlučuju u pčelinje mlijeko. Za tu ženu, yakí otrimuyut sertikan, nije potrebno dojiti.
Zastosuvannya u djece.
Podaci o upotrebi lijeka Certican kod djece i adolescenata nisu dovoljni da se preporuči primjena lijeka ovoj kategoriji pacijenata.
Metoda stosuvannya te doze.
Lijek zastosovuêtsya izgleda kao disperzija (suhe tvrde čestice u blizini vode).
Dodatnu dozu Certicana treba podijeliti sa 2 doze; lijek se uzima odjednom ili bez njega. Certican se primjenjuje preko noći sa ciklosporinom u obliku mikroemulzija. Možda će biti potrebno korigovati režim doziranja Certicana kako bi se poboljšale postignute koncentracije u plazmi, podnošljivost, individualni odgovor na liječenje, promjena istovremene terapije lijekovima i klinička situacija. Korekcija režima doziranja može se provoditi u intervalima od 4-5 dana (na osnovu bazalne koncentracije everolimusa).
Predstavnici negroidne rase.
Učestalost depresija u razvoju teške kontrakcije, potvrđena biopsijom, bila je veća kod predstavnika crne rase, jednaka ostalima. Na osnovu očiglednih informacija, predstavnicima crne rase može biti potrebna veća doza Certicana za postizanje istog efekta, kao i kod drugih pacijenata, ako se lijek uzima iz preporuka za doze za odrasle. Nedavni podaci o efikasnosti i sigurnosti nisu dovoljni da daju konkretne preporuke za everolimus da pobijedi od predstavnika crne rase.
Pacijenti slabije dobi (>65 godina).
Klinička evidencija upotrebe Certicana kod pacijenata sa opstrukcijom > 65 godina. Tim nije manji, nije bilo očiglednih indikacija farmakokinetike everolimusa kod pacijenata u dobi od 65-70 godina, u usporedbi s mlađim zrelim pacijentima.
Pacijenti s oštećenom funkcijom niroka.
Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom nije potrebno prilagođavanje doze.
Bolesnici s oštećenom funkcijom jetre.
Kod pacijenata sa insuficijencijom jetre, bazalnu koncentraciju everolimusa u punoj krvi treba pažljivo pratiti. Kod pacijenata sa blagim i umjerenim zatajenjem jetre (Child-Pugh klasa A ili B), dozu Certicana treba promijeniti za približno 2 puta jednaku prosječnoj dozi kod pacijenata niskog stupnja, ako su smanjene dvije indikacije koristi4/trljanje: l (> 2 mg/dl), albumin< 35 г/л (< 3,5 г/дл), международное нормализованное отношение, MHO (INR, International Normalized Ratio) >1.3 (produženje protrombinskog sata > 4 sekunde). Daljnju titraciju doze treba provoditi u skladu s terapijskim praćenjem. Kod pacijenata sa teškim zatajenjem jetre (Child-Pugh klasa C), everolimus se nije razvio. Terapijsko praćenje
Preporučuje se redovno praćenje terapijske koncentracije everolimusa u punoj krvi. Na osnovu analize ekspozicije-efikasnosti i izloženosti-sigurnosti, ustanovljeno je da je kod pacijenata sa H > 3,0 ng/ml učestalost biopsijom dokazane akutne respiratorne insuficijencije kao nirk, pa je srce bilo niže, niže kod pacijenata. sa H< 3,0 нг/мл. Рекомендуемый верхний предел диапазона терапевтической концентрации эверолимуса составляет 8 нг/мл. Концентрации выше" 12 нг/мл не изучались. Рекомендуемые терапевтические уровни эверолимуса основаны на применении метода хроматографии. Особенно важно контролировать концентрации эверолимуса в крови у пациентов с печеночной недостаточностью в период одновременного применения сильных индукторов и ингибиторов изофермента CYP3A4, при переходе на другую лекарственную форму и/или если доза циклоспорина значительно снижена.
Koncentracija everolimusa u krvi tokom uzimanja dispergovanih tableta može biti malo niža, niža kod uzimanja normalnih tableta.
Važno je prilagoditi režim doziranja Certican-a na osnovu C vrijednosti everolimusa, koje više variraju i niže 4-5 dana nakon prethodne promjene doze. Više ciklosporina u kombinaciji sa everolimusom može smanjiti koncentraciju ostatka, tako da se koncentracija ciklosporina obično smanjuje.< 50 нг/мл).
Certican se nije dosljedno primjenjivao istovremeno s ciklosporinom u višoj dozi. Smanjene doze ciklosporina kod pacijenata nakon nirk transplantacije, ako je certican oduzet, rezultirale su neuspjehom funkcije nirk. Smanjenje doze ciklosporina treba razmotriti kasnije nakon transplantacije. Ovom preporukom treba odrediti vrijednost viška koncentracije ciklosporina u plazmi nakon 12 godina nakon uzimanja lijeka (C monitoring): u periodu do 1 mjeseca - 100-200 ng/ml; 2-3 mjeseca -75-150 ng/ml; 4-5 mjeseci - 50-100 ng / ml; 6-12 mjeseci - 25-50 ng / ml. Prije snižavanja doze ciklosporina, potrebno je osigurati da bazalna koncentracija everolimusa u krvi (Co) bude veća od 3 ng/ml.
Za pacijente nakon transplantacije srca u srednjoj fazi, dozu ciklosporina treba smanjiti mjesec dana nakon transplantacije kako bi se smanjila funkcija srca. Sa progresijom poremećene funkcije niroka, ili kao rozrahunkov, vrijednost klirensa kreatinina postaje< 60 мл/мин, необходима коррекция режима терапии. На основании данных, полученных в клинических исследованиях, установлено, что при назначении эверолимуса у данной категории больных целевые концентрации циклоспорина в плазме по данным Со мониторинга должны быть следующими: 200-300 нг/мл к 1 месяцу после трансплантации, 150-250 нг/мл через 2 месяца, 100-200 нг/мл через 3-4 месяца, 75-150 нг/мл через 5-6 месяцев, 50-100 нг/мл через 7-12 месяцев. Перед снижением дозы циклоспорина необходимо удостовериться, что базальная концентрация эверолимуса в крови (Со) равна или выше 3 нг/мл.
Prijem uz pomoć oralne šprice zapremine 10 ml.
Tablete koje se mogu raspršiti stavite u špric. Maksimalna količina lijeka Certican, za koju je moguće pripremiti disperziju sa zapreminom vode od 10 ml (šprica 10 ml), je 1,25 mg. Dodajte vodu do oznake 5 ml. Provjerite 90 sekundi, dok strochuyuchi špric. Nakon što se disperzija otopi, umjesto šprica ubrizgati direktno u usta. Isperite špric sa 5 ml vode, a zatim ga ubrizgajte u usta. Nakon toga popijte 10-100 ml vode. Prijem iz plastične čaše
Stavite tablete za raspršivanje u plastičnu čašu koja sadrži približno 25 ml vode. Maksimalna količina lijeka Certican, za koju je moguće pripremiti disperziju s volumenom vode od 25 ml, postaje 1,5 mg. Ostavite šolju za oko 2 pera da se slegne disperzija; Prije implantacije, uvjerite se da su čašice na mjestu kako bi se tablete mogle otvoriti. Isperite šolju drugi put, dodajući 25 ml vode, i ponovo popijte.
Umetanje kroz nazofaringealnu sondu.
Tablete, koje su raspršene, stavite u malu plastičnu čašu sa Certican-om, koju treba staviti u 10 ml vode. Provjerite ima li 90-ih, lagano zamotavši bocu. Uzmite disperziju u štrcaljku i ubrizgajte je u cijelosti (sa razmakom od 40 s) kroz sondu za nosnu cijev. Isperite bočicu (i špric) 3 puta, sakupivši 5 ml vode, a zatim ubrizgajte kroz sondu. Zatim isperite sondu sa 10 ml vode. Nakon uvođenja lijeka Certican, nazofaringealnu sondu treba stisnuti samo 30 minuta.
Isto tako, ciklosporin u obliku mikroemulzija može se primijeniti i kroz nazofaringealnu cev, potrebno je pričekati da se unese količina Certican-a. Nemojte zmišovati qi dvije pripreme.
Pobichna diya.
Podaci o učestalosti neznačajnih reakcija oduzeti su tokom kliničkih studija, od čega 5 - za učešće pacijenata sa de-novo transplantacijom (kombinovani podaci za 2497 pacijenata), 2. učešće pacijenata sa de-novo transplantacijom podaci o transplantaciji od 1531 pacijenta). U ovim randomiziranim, podvarijantnim, kontrolnim, multicentričnim kliničkim studijama sljepoće, Certican je propisan u kombinaciji sa ciklosporinom u obliku mikroemulzija i glukokortikosteroida.
Za određivanje učestalosti nezanemarivih reakcija korišteni su sljedeći kriteriji: češće (> 1/10); često (>1/100,<1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).
Manje prekomjerno izlaganje zanemarivim reakcijama, jaa, eventualno, ili ymovirno može se povezati s lijekom Certikan, kao da su registrirane u kliničkim ispitivanjima faze III (transplantacija nirka ili srca).
Oštećenja sa strane endokrinog sistema: rijetko - hipogonadizam kod ljudi (smanjenje nivoa testosterona, povećanje nivoa folikulostimulirajućeg i luteinizirajućeg hormona).
Oštećeno sa strane razmjene govora i jela: češće - hiperholesterolemija,
hiperlipidemija; često - hipertrigliceridemija, prije manifestacija dijabetes melitusa.
Oštećeno sa strane srca: češće -perikardijalna groznica 2.
Oštećenja sa strane brodova: često - povišen arterijski pritisak, limfociti 3
venska tromboza, tromboza transplantiranog organa, rijetko - leukocitoklastična
vaskulitis 5.
Oštećenja sa strane dihalnog sistema, organa grudnog koša i medijastinuma: češće - pleuralni izljev 2; rijetko - intersticijska bolest legenija, legenevium alveolarna proteinoza.
Oštećenje bočne strane travnatog sistema: često - bol u abdomenu, dijareja, mučnina, pankreatitis, povraćanje, stomatitis/sluzokoza sluzokože praznih usta. Oštećenja sa strane jetre i puteva jetre: rijetko - hepatitis, oštećena funkcija jetre, zhovtyanitsa, povećana aktivnost alanin aminotransferaze, aspartat aminotransferaze, gama-glutamiltransferaze.
Oštećenja sa strane shkir i pidshkirnih tkanina: često - angioedem, akne, pogoršanje sa strane hirurške rane; rijetko - visip.
Uništenje sa strane skeletnog m'yazova i sretnog tkiva: rijetko - mijalgija. Oštećenja sa strane niroka i sichway staza: često - proteinurija 3; rijetko - nekroza nirk tubula, pijelonefritis.
Uništavanje sa strane stanja organa i mliječnih folikula: često - erektilna disfunkcija.
Zagalni razdor i šteta u magli uvoda: često - cijeđenje, bíl, upovílnennya reparativnih procesa.
1 - Utvrđeni su efekti odložene doze, inače je pojava bila značajno češća kod pacijenata, pa se lijek uzimao u dozi od 3 mg po dozi;
2 - za transplantaciju srca;
3 - tokom transplantacije nirka;
4 - najvažniji kod pacijenata koji uzimaju jednosatne inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE);
5 - podaci o postmarketinškim rezultatima.
U kontrolnim kliničkim ispitivanjima 2781 pacijenta, ako je Certican (1,5 mg ili 3,0 mg po doba) uziman u kombinaciji sa drugim imunosupresivima, uočena je najmanje jedna sudbina, incidencija maligniteta bila je 1,9%, 0% - maligne neoplazme kože, limfoma ili limfoproliferativne bolesti razvilo se kod 0,40% pacijenata. Krivica za ove nemile događaje možda leži u fazi te trivaliteta imunosupresivne terapije. U glavnim studijama povećanje koncentracije kreatinina u serumu bilo je češće kod pacijenata, pa je Certican povučen u kombinaciji sa punom dozom ciklosporina u obliku mikroemulzija, nižom kod pacijenata u kontrolnoj grupi. Ukupna učestalost nehitnih slučajeva bila je manja kada je prepoznata promjena doze ciklosporina u obliku mikroemulzije. Sigurnosni profil lijeka u praćenju kada je lijek uzet odjednom sa smanjenom dozom ciklosporina bio je isti kao u tri glavne studije, gdje je propisana standardna doza ciklosporina. Međutim, kada se Certican uzimao u isto vrijeme sa smanjenom dozom ciklosporina, uočeno je povećanje koncentracije kreatinina u plazmi, te niža srednja i srednja koncentracija kreatinina u plazmi, niža posljednjih dana. Nizky ríven vírusnoí̈ ínfektsííí̈, nasampered tsitomegalovírusu (CMV) u patsíêntív píslya transplantatsííí̈ sericite koji nirok da VC vírusu (políomavírusu 1 tip) u patsíêntív píslya píslya transplantatsííí̈, ví̈rok transplantatsíêníí̈ pripremíí̈, vísârok transplantatsíní̈, víríka transplantatsíníí̈, priprem.
U slučaju insuficijencije m-TOR-inhibitora, uključujući everolimus, rijetko su indicirane lezije parenhima nogu, na primjer upala parenhima noge (pneumonija) i/ili fibroza noge neinfektivne etiologije, u pojedinačnim epizodama sa smrtnim krajem. U većini slučajeva, nakon liječenja Certican-om i/ili prepoznavanja glukokortikosteroida, uočen je niz nuspojava. Ako ima bilo kakvih nuspojava koje su navedene u uputstvu, oni će biti ohrabreni, ili ćete se sjetiti da li postoje druge nuspojave koje nisu navedene u uputstvu, recite mi o doktoru.
Predoziranje.
Eksperimentalne studije su pokazale da everolimus ima nizak potencijal za akutnu toksičnost. Nakon pojedinačnih doza od 2000 mg/kg oralno, nije uočena smrtonosna ili teška toksičnost kod miševa i miševa (kontrola raspona). Informacije o predoziranju predoziranja kod ljudi obmezheniya. Jedina činjenica indukcije 1,5 mg everolimusa kod bebe u 2. godini života, osim toga, nije bilo nepredviđenih manifestacija. Uz jednokratnu oralnu dozu do 25 mg, pacijenti nakon transplantacije pokazali su dobru toleranciju na lijek. Kod svih vrsta predoziranja, bilo je nekoliko uzastopnih kontrolnih posjeta.
Interakcije sa drugim medicinskim procedurama i druge vrste interakcija.
Everolimus se metabolizira u jetri i svijetu u crijevnom traktu zbog učešća izoenzima CYP3A4. Everolimus je također supstrat za protein nosač P-glikoprotein. Također, lijekovi koji stupaju u interakciju sa CYP3A4 i/ili P-glikoproteinom mogu se dodati u apsorpciju i daljnju eliminaciju sistemski apsorbiranog everolimusa.
Ne preporučuje se uzimanje Certican-a sa jakim inhibitorima ili induktorima izoenzima CYP3A4.
Inhibitori P-glikoproteina mogu smanjiti učestalost everolimusa u crijevnim stanicama i povećati koncentraciju everolimusa u serumu. In vitro, everolimus je kompetitivni inhibitor CYP3A4 i CYP2D6, koji ima potencijal da poveća koncentraciju lijekova u plazmi zbog uključivanja ovih enzima. Stoga treba biti oprezan kada se jednosatni lijek Certican proguta sa supstratima CYP3A4 i CYP2D6, jer može biti visok terapeutski indeks. Sve naknadne interakcije in vivo izvedene su bez jednosatne infuzije ciklosporina.
Ciklosporin (inhibitor CYP3A4/P-glikoprotein).
Bioraspoloživost everolimusa značajno je povećana jednosatnim gutanjem ciklosporina. U daljnjoj pojedinačnoj dozi kod zdravih dobrovoljaca, činilo se da je ciklosporin mikroemulzija (Sandimun® Neoral®), povećavajući AUC everolimusa za 168% (vd 46% do 365%) i Cmax za 82% (vd 25% do 158). %), slično kao na listi one everolimus. Promjena doze ciklosporina može zahtijevati prilagođavanje režima doziranja everolimusa. Klinički značaj injekcije Certicana na farmakokinetiku ciklosporina je minimalan kod pacijenata sa transplantacijom srca i krvi, jer se ciklosporin povlači u obliku mikroemulzija.
Rifampicin (induktor izoenzima CYP3A4).
Kod zdravih dobrovoljaca, anteriorna terapija rifampicinom dozama bagataraze je obustavljena, uz blago gutanje lijeka u jednoj dozi, moguće je trostruko povećanje klirensa everolimusa i smanjenje Cmax za 58% i AUC - by
63%. Kombinacija Certicana sa rifampicinom se ne preporučuje.
Atorvastatin (CYP3A4 supstrat) i pravastatin (P-glikoproteinski supstrat) Primjena pojedinačne doze lijeka s atorvastatinom ili pravastatinom od strane zdravih dobrovoljaca klinički nije značajno utjecala na farmakokinetiku atorvastatina, pravastatina i everolimusa, kao i Međutim, ovi rezultati se ne mogu ekstrapolirati za druge inhibitore HMG-CoA reduktaze. Pacijenti, ako uzimaju inhibitore HMG-CoA reduktaze, trebali bi biti u mogućnosti da razviju rabdomiolizu i druge nezanemarljive događaje, ovisno o uputama za razvoj značajnih bolesti.
Insha je moguća interakcija.
Pomіrnі іngіbіtori CYP3A4 je P-glіkoproteїnu mozhut pіdvischuvati kontsentratsіyu everolіmusu u krovі (napriklad, protigribkovі zasobi - flukonazol, antibіotiki - makrolіdi, eritromіtsin blokatori "povіlnih" kaltsієvih kanalіv - verapamіl, nіkardipіn, diltіazem; іnfektsії: nelfіnavіr, іndinavіr, amprenavіr, nevіrapіn, efavirenz). Induktori izoenzima CYP3A4 mogu povećati metabolizam everolimusa i promijeniti koncentraciju everolimusa u krvi (na primjer, pregled životinja), antidijabetički lijekovi: karbamazepin, fenobarbital, fenitoin.
Grejpfrut i sok od grejpa dodaju se aktivnosti citokroma P450 i P-glikoproteina, koji je jedinstven u njihovoj upotrebi na pozadini uzimanja lijeka Certican.
Vakcinacija
Imunosupresivi se mogu dodati u dozu kada se vakcinišu; u pozadini liječenja lijekom, vakcinacija može biti manje efikasna. Slid unikati vikoristannya žive vakcine.
Posebne izjave.
Liječenje Certican-om treba započeti samo nekoliko liječnika koji bi mogli provesti imunosupresivnu terapiju nakon transplantacije organa, ako je moguće pratiti koncentraciju everolimusa u punoj krvi. Upotreba Certicana kod pacijenata sa visokim imunološkim rizikom nije dovoljno imunizirana.
Ne preporučuje se istovremena primjena lijeka s jakim inhibitorima izoenzima CYP3A4 (na primjer, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, ritonavir) i induktorima (na primjer, rifampicin, rifabutin), zbog takvih efekata. Preporučuje se kontrola koncentracije everolimusa u punoj krvi u slučaju jednosatnog zagušenja induktorima ili inhibitorima izoenzima CYP3A4 i nakon njihove primjene.
Kod pacijenata koji se liječe imunosupresivnim metodama, uključujući lijek Certican, postoji rizik od razvoja limfoma i drugih malignih bolesti, posebno išijasa. Apsolutni rizik od po'yazaniya svidshe s trivalitet i intenzitet imunosupresije, nizh íz vikoristannyam specifičan lijek. Redovno klizite kako biste kontrolirali logor pacijenata kako biste otkrili veliku novorođenčad. Pacijente treba savjetovati da minimiziraju priliv ultraljubičaste vibracije, sony svjetla i vicorista za vakcinaciju tijela.
Zastosuvannya Sertikan je bio povezan s razvojem angioedema. Kod najvećeg broja takvih pacijenata ACE inhibitori su skinuti preko noći kao dodatna terapija.
Kada se Certican uzima u kombinaciji sa ciklosporinom kod pacijenata sa de-novo transplantiranim lijekovima, moguć je razvoj proteinurije. Rizik od razvoja proteinurije proporcionalan je koncentraciji everolimusa u krvnom sputumu. Kod primatelja nirka, koji već može smanjiti proteinuriju i eliminirati imunosupresiju, koja je poboljšana, na bazi inhibitora kalcineurina (ICN), indicirano je povećanje proteinurije novom zamjenom ICN-a Certican-om. Tse pogirshennya malog karaktera vukodlaka zbog razloga za liječenje Sertican-om i prelazak na terapiju zasnovanu na VKN-u. Sigurnost i efikasnost prelaska sa IKN-a na Certikan nije utvrđena za ovaj kontingent bolesti. Kod pacijenata koji se liječe Certican-om, potrebno je pratiti proteinuriju.
Hronična izloženost Certicanu i IKN preparatima može dovesti do rizika od IKN-induciranog hemolitičko-uremičkog sindroma, trombocitopenične purpure i trombotičkih mikroangiopatija.
Na pozadini uzimanja lijeka u prvih 30 dana nakon transplantacije, zabilježeno je povećanje rizika od razvoja tromboze nircijske arterije ili vene, što bi moglo dovesti do transplantacije.
Certikan, kao inhibitor m-TOR, može otežati proces zacjeljivanja rana, dovesti do posttransplantacijskih komplikacija, što može dovesti do hirurške intervencije: dehiscencije rane, nakupljanje eksudata, infekcija rane. Prije razvoja limfokele, primatelji su iz epidermalne mase tijela. Pacijenti nakon transplantacije srca mogu razviti perikardni pleuralni izljev.
Na pozadini primjene lijeka Certican postoji rizik od unaprijed dijagnosticirane cirkulatornog dijabetesa, što zahtijeva dalje praćenje nivoa glukoze u krvi.
Ê podomlennya o vyniknennya reverzibilne azoospermije i oligospermije u pacijenata, yakí otrimuyut m-TOR inhibitora. Pretkliničke toksikološke studije su pokazale da everolimus može smanjiti spermatogenezu. Rizik od razvoja humane neplodnosti može biti potencijalno nepovoljan fenomen probne terapije Certicanom.
Pacijenti koji se liječe imunosupresivima, uključujući lijek Certican, su u opasnosti od razvoja infekcija, koje su posebno osjetljive na oportunističke patogene (bakterije, gljivice, viruse, najjednostavniji). Podaci o razvoju fatalnih infekcija i sepse u slučaju predoziranja lijekom. W oportunístichnih ínfektsíy scho zustríchayutsya i patsíêntív, SSMSC otrimuyut ímunosupresivnu terapíyu, mozhlivy rozvitok vírus VC-asotsíyovanoí̈ nefropatíííí̈ scho općenito proizvodi vídtorgnennya to kalemljenje niskoí̈nogrejnoí̈y, moštívnogreenskoí̈ míštínícívnoí̈nsoíêtívnícívnoícívnícívnoí̈m. Infekcije povezane s globalnim imunosupresivnim kompleksom i krivcem mogu se vidjeti u diferencijalnoj dijagnozi u smislu smanjenja funkcije transplantiranog nirijuma i razvoja neuroloških simptoma.
U kliničkim studijama, lijek je spriječen od razvoja upale pluća uzrokovane Pneumocystis jiroveci (carini) 12 mjeseci nakon transplantacije.
Pacijenti su trajno pogođeni kliničkom slikom upale pluća u slučaju neučinkovitosti terapije antibioticima i isključivanja infektivnih, neoplastičnih i drugih koji se ne pojavljuju zbog stosuvannyam zasosuvannya zabobiv protsessív, síd zapravstíznítsí alne. Prevencija razvoja citomegalovirusne infekcije preporučena je 3 mjeseca. íz pídvishchenim rizik razvitku íêí̈ íinfektsíí̈.
Čini se da je istovremena primjena lijeka Certican s ciklosporinom u obliku mikroemulzija kod pacijenata nakon transplantacije povezana s povećanjem nivoa kolesterola i triglicerida, što može dovesti do sličnog liječenja. Bolesnici, ako uzimaju sertikan, prate praćenje na ispoljavanje hiperlipidemije; ako je potrebno, provesti liječenje hipolipidemijskim metodama i ukazati na korektivnu dijetu. Prije započinjanja imunosupresivne terapije, uključujući Certican, potrebno je procijeniti rizik od rizika/korije kod pacijenata kod kojih je dijagnosticirana hiperlipidemija. Također, sljedeći korak je procjena incidencije rizika/morbila nastavka terapije Certican-om kod pacijenata sa teškom refraktornom hiperlipidemijom. Pacijente, koji yakí otrimuyut inhibitore HMG-CoA reduktaze i/ili fibrati, treba pratiti zbog razvoja rabdomiolize i drugih neproblematičnih događaja uzrokovanih najvažnijim medicinskim problemima.
Ubrizgavanje u zgradu potencijalno nebezbednih vrsta aktivnosti koje utiču na povećanu koncentraciju pažnje i brzinu psihomotornih reakcija (vožnja automobila, rad sa priručnim mehanizmima i sl.)
Obrazac za oslobađanje.
Disperzijske tablete 0,1 mg: 10 tableta u blisteru PA/Alu/PVC. 5, 6, 10 i 25 blistera odjednom sa uputstvima za kartonska pakovanja. Disperzijske tablete 0,25 mg: 10 tableta u blisteru PA/Alu/PVC. 5, 6, 10 i 25 blistera odjednom sa uputstvima za kartonska pakovanja.
Operite ušteđevinu.
U suhim, zaštićenim vrstama svjetlost nije viša od 25 °C pri normalnim temperaturama. Lijek treba uzeti sa mjesta nedostupnog djeci.
Termin pripadnosti.
3 stijene. Nemojte prekidati primjenu lijeka nakon isteka roka prihvatljivosti naznačenog na pakovanju.
Operite dozvole iz apoteka.
Račun za recept.
Virobnik. " Novartis Pharma AG, Švicarska.
